我院生命与健康学部生物医药研究中心、深圳市基因与抗体治疗重点实验室和健康科学与技术国家重点实验室（筹）主任黄来强 (Laiqiang Huang) 教授团队近期在Nature系列期刊Scientific Reports (简称Sci Rep) 连续发表论文，报告天然药物治疗肿瘤的作用和机制的研究成果。
2015年7月13日，黄来强教授团队在Sci Rep发表了题为Homoharringtonine induces apoptosis and inhibits STAT3 via IL-6/JAK1/STAT3 signal pathway in Gefitinib-resistant lung cancer cells (高三尖杉酯碱通过IL-6/JAK1/STAT3信号通路抑制STAT3从而诱导吉非替尼耐受的非小细胞肺癌细胞凋亡) 的研究论文，报道了一种天然小分子化合物高三尖杉酯碱（Homoharringtonine, HHT）在吉非替尼药物耐受的非小细胞肺癌中的治疗作用及分子机制。黄来强教授的2011级博士生曹威和博士后刘莹为本论文的共同第一作者，黄来强教授为通讯作者。
肺癌是目前全世界发病率最高的癌症，每年约1/4的癌症患者死于肺癌，其5年生存期在男性和女性患者中分别仅为14%和17%。非小细胞肺癌（NSCLC）是最常见的肺癌类型，占肺癌患者的80%。当今治疗NSCLC的主要药物如EGFR和PD1特异性抗体，EGFR酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼（Gefitinib）和厄洛替尼（Erlotinib）等，有效延长了一部分NSCLC患者的生存期，但是用吉非替尼和厄洛替尼治疗一段时间（6-12个月）后患者肿瘤细胞会产生耐药性而使疗效降低和丧失，因此吉非替尼和厄洛替尼耐药是NSCLC治疗的一大难题，亟待研发能克服这一耐药问题的治疗药物。
本研究筛选到的天然小分子化合物HHT来源于植物柱冠粗榧（Cephalotaxus harringtonia），能有效地抑制吉非替尼耐受的NSCLC细胞的增殖、细胞活力和克隆形成能力，并诱导线粒体途径的细胞凋亡。进一步的研究表明，HHT通过可逆性地抑制IL-6/JAK1/STAT3信号通路抑制STAT3 (Thr 705)的组成性磷酸化，从而抑制STAT3介导的下游与细胞生存和凋亡相关基因的表达。在裸鼠NSCLC皮下荷瘤模型中，HHT具有有效地抗肿瘤增殖和抑制STAT3激活的作用，并且没有明显的副作用。本研究发现了高三尖杉酯碱抑制吉非替尼耐药的非小细胞肺癌的效用，并揭示了其作用靶点和分子机制，具有临床应用潜力。
图1. HHT抑制吉非替尼抗性NSCLC细胞的分子机制
6月4日，我院黄来强教授团队和广东药学院等合作者在Sci Rep发表了题为A new arylbenzofuran derivative functions as an anti-tumouragent by inducing DNA damage and inhibiting PARP activity (一个新的笨并呋喃类天然化合物可以通过诱导DNA损伤和抑制PARP修复途径行使抗肿瘤作用) 的研究论文，报道了一个新的笨并呋喃类天然化合物HDAB的抗癌作用及分子机制。本团队的陈红波讲师、曾小斌博士后、高春梅副教授为本论文的共同第一作者，黄来强教授、梅林副教授和广东药学院何祥久教授为共同通讯作者。
近年来，癌症的发病率和死亡率都呈上升趋势，所以开发癌症治疗药物始终是抗癌研究的热点之一。很多中草药表现出抗癌活性，因此从天然产物中寻找预防和治疗恶性肿瘤的活性成分是抗癌药物开发的重要途径。本研究发现了一个来自于园林观赏植物蒲葵（Livistona chinensis）中的天然小分子化合物7-hydroxy-5,4’-dimethoxy-2-arylbenzofuran (HDAB) 对多种癌特别是宫颈癌具有较强的抗癌活性。进一步的机制研究表明，HDAB可以引起DNA损伤，并激活ATM依赖的DNA损伤修复途径，诱导细胞周期蛋白cyclin A2 和细胞周期相关激酶 CDK2 的上调，使细胞抑制在S期，并能显著促进细胞的凋亡。同时，研究还表明HDAB是一个潜在的PARP抑制子，可以通过抑制PARP的作用，阻止受损的DNA进行修复，从而进一步促进细胞的死亡。本研究结果揭示HDAB是一种双功能抗癌天然小分子化合物，具有潜在的开发应用价值。
图2. HDAB的双靶标抗癌作用机制
论文1链接： http://www.nature.com/srep/2015/150713/srep08477/full/srep08477.html
论文2链接： http://www.nature.com/srep/2015/150604/srep10893/full/srep10893.html
