溃疡性结肠炎（Ulcerative Colitis，UC）是一种慢性、非特异性肠道炎症性疾病，目前尚未有根治疗法，患者需终身用药，若控制不当还有发展为结直肠癌的风险。清华SIGS副教授张灿阳团队历经五年科研攻关，成功研发出新一代结肠靶向口服益生菌智造系统——即面向炎症性肠病，特别是UC治疗的口服益生菌制剂制备技术与平台，有效提升益生菌在结肠病灶部位的靶向递送与定植效率，为溃疡性结肠炎的治疗提供了全新的活体生物药方案。近日，相关研究成果在第51届日内瓦国际发明展斩获金奖。
益生菌表面工程化改造示意图
溃疡性结肠炎，为何难以根治？
溃疡性结肠炎（UC）作为一种慢性非特异性炎症性肠病（IBD），近年来在中国的疾病负担持续上升，以年均6.8%的速度快速增长，其患病率与发病率呈现出显著增长趋势，发病人数在2025年已突破150万。《中国炎症性肠病诊疗现状白皮书（2023年版）》显示，2015年至2020年，UC标化发病率年均复合增长率达11.8%，患病率从11.6/10万增长至24.3/10万。进入“十四五”时期后，这一趋势进一步加速。
张灿阳表示，中国的UC患者在全球患者中占据了相当大的比例，且近年来呈现明显的年轻化趋势，这与当代年轻人的生活习惯、饮食习惯等密切相关。“2023年，新确诊患者中18-35岁人群占比达58.7%，较2015年的41.2%显著上升。患病年轻化与咱们的饮食结构、肠道微生态失衡、环境污染、生活压力等各方面都息息相关。”
目前，临床上主要采用三类药物治疗UC——传统药物（如美沙拉嗪、皮质类固醇）、生物制剂（如TNF-alpha单抗）和小分子药物（如托帕替布、乌帕替尼）。“目前的传统药物虽然成本较低，但普遍存在副作用大、不适宜长期服用的问题。”张灿阳表示，受限于高昂的成本，国内90%以上的UC患者选择传统药物进行治疗。而效果稍好的生物制剂不仅成本高，且目前极少在中国境内上市。
治疗突破口：让活菌存活是关键
治疗UC，离不开活菌药物。
“活菌，之所以‘活’，是因为它进入肠道后会自主进行生命活动，也就是说会不断分泌和代谢出更多活性物质。而这些代谢物，恰恰是调控病灶微环境的关键。”张灿阳强调。
然而，传统药物疗效不够理想的根本原因，就在于人体自身“苛刻”的消化系统环境。
口服类药物，往往需要在胃里保持稳定性，再通过小肠到达结肠。但胃酸的pH值最低在0.9~1.8之间（空腹状态下），活菌药物很难在强酸环境中保持稳定，胃里的蛋白酶也会分解活性物质。即便顺利通过了胃部，大部分营养物质和活性药物都在小肠被吸收，之后再通过血液循环运输到结肠，这一复杂且漫长的循环周期，使得药物的生物利用度非常低下。
胃部耐受、小肠转运，为活菌药物“穿上盔甲”
该项目研究团队主要成员包括清华SIGS生物医药与健康工程研究院教师张灿阳、邢新会、高丹，2024级材料与化工专业硕士生何雨茂、2023级精准医学与公共健康专业硕士生黄瑜晴、2025届化学工程与技术专业博士毕业生刘君禹等。
团队历经五年攻关，研发出具有普适性的“结肠靶向口服益生菌智能制备系统”，利用多种功能性生物大分子，为益生菌构建一层“多层级保护盔甲”。
张灿阳（左三）指导学生
团队成员黄瑜晴（左）、何雨茂（右）
该成果是一套面向炎症性肠病、特别是UC治疗的口服益生菌制剂制备技术与平台，能够利用多种不用功能性生物大分子构建多层级保护结构，通过层层包封技术实现益生菌的稳定表面工程化改造与封装，实现益生菌在口服后的“三步走”——胃部耐受、小肠转运、结肠靶向释放与定植的效果，有效提升益生菌在肠道病灶部位的定植效率。
这种“盔甲”，首先能够在胃部抵御强酸和蛋白酶的“攻击”，在胃酸环境中保持稳定，顺利到达小肠，并有效避免在小肠中被吸收或截留，顺利到达结肠的病灶处。此时，“盔甲”才会解体，将活菌释放出来，在结肠部位成功定植。
团队表示，这就好比给益生菌配备了一套导航和防护系统，为药物顺利到达“战场”保驾护航。它们到达以后，不仅能修复当下的肠道问题，还能“举一反多、持续工作”，不断产生有益物质，维持肠道的持久健康。
釜底抽薪，有效治疗溃疡性结肠炎
张灿阳团队制备的工程化益生菌递送方案，是一个釜底抽薪的策略。
实验证明，穿上“盔甲”后顺利递送并定植的工程化益生菌，有助于修复肠道屏障、重塑菌群平衡、调节免疫稳态，从而有效修复肠道壁的损伤，减轻和修复炎症，并逐渐调整肠道免疫系统的失衡状态。
团队强调，研究的一个重要突破在于其普适性——可应用于多种益生菌，具备通用性和工艺稳定性。“除了大肠杆菌以外，也可以换成其他的益生菌（如鼠李糖菌、Akk菌等多种细菌），都能使其顺利到达病灶，起到疗效。而且不同批次之间的稳定性非常好。”因此，对于不同的UC患者，不需要专门进行“个性化定制”。
此外，该研究实现了“精准递送”和良好疗效，即实现药物在胃部的高效保护和小肠部位的有效通过，最终在结肠部位实现递送和定植，有效调控病灶微环境，同时实现修复肠道屏障、重塑微生物菌群、实现免疫稳态化的目标，通过这三个方面“釜底抽薪”，有效治疗溃疡性结肠炎。
最后，该研究也回答了患者普遍关注的安全性问题。试验结果表明，相关材料生物安全性高且经过FDA批准，在药物被运送到病灶后，“盔甲”会通过消化系统被顺利代谢出来，不会对身体健康造成危害，有效克服了传统疗法的副作用局限。“我们团队研究中采用的生物大分子对人体和益生菌都没有不良影响，采用的益生元如壳聚糖等，对人体也是有益的。所以这种用生物大分子工程化益生菌的策略，安全指数非常高。”张灿阳说道。
团队研发的口服益生菌高通量均匀制备仪
截至目前，该项目已经产出一批核心成果，包括高水平学术论文三篇、申请发明专利三项，形成了从功能生物大分子开发、菌株改造、生物界面工程、递送系统构建到制备工艺开发的技术链条。
据介绍，团队目前已完成核心技术攻关，搭建了高通量制备设备，并与相关机构对接。近期，团队将从放大化生产、法律法规、临床试验等方面稳步推进。一种更安全、更有效、更便捷的UC患者口服治疗方案。团队这项通用化技术，未来还有望应用于糖尿病、神经系统疾病等其他领域。
为健康中国“闯新路”
此项成果隶属于清华SIGS“6+1”交叉学科领域中的医药健康方向。口服益生菌递送系统作为肠道疾病治疗领域的重要方向，涉及功能生物材料、工程化菌株构建、材料-细胞界面工程、高通量均匀自组装、质量检测与评价等关键技术，与深圳市培育新质生产力、建设全球科技创新中心的战略方向高度契合。
这项成果的背后，也蕴藏着医药健康领域长期坚持的学科理念——面向国际健康学科前沿，围绕“健康中国”战略和深圳生命健康产业的现实需求，以化工学科为支撑，着力构建基于工程科学支撑、多学科交叉融合的生物医药与健康工程新领域。学院积极推进产学研融合，全力推动技术攻关与成果转化，为生物医药与健康产业高质量发展筑牢技术支撑。
张灿阳师门合影
而张灿阳团队的此项研究，也为这一交叉领域提供了重要范本：如何通过材料与生命科学的交叉融合，做“顶天”又“立地”的研究，攻克口服活菌递送这一世界性难题。
为活菌“穿盔甲”，为健康“闯新路”，这项守护人类生命健康技术的重重通关之路，仍在继续。
来源：生物医药与健康工程研究院
文：叶思佳
图：张灿阳团队
审核：聂晓梅 林洲璐
