血管屏障难逾越、病灶药物富集率低、脱靶毒性高，长期制约着纳米药物的临床转化。如何让药物精准“穿越”血管、直达病灶？近日，清华大学深圳国际研究生院副教授张灿阳团队给出全新答案：利用中性粒细胞天然趋向炎症、自主跨内皮迁移的“导航”能力，在体内原位构建中性粒细胞-纳米颗粒生物杂合体系（NE@NPs），用于炎症关联疾病的高效治疗。

图1 《美国化学会·纳米》（ACS Nano）封面

图2 CD11b抗体修饰的温敏脂质体（Anti-CD11b-NPs）的制备流程，以及体内血液中原位劫持中性粒细胞构建中性粒细胞-纳米颗粒生物杂化体系（NE@NPs）、提升靶向给药效率以实现高效肿瘤治疗的作用示意图

传统细胞药物制备需将细胞取出体外、加载药物再回输，工艺复杂、成本高昂。该团队设计并制备anti-CD11b修饰温敏脂质体载药纳米颗粒，静脉注射后，纳米颗粒能特异性靶向结合血液中性粒细胞，原位构建细胞-纳米颗粒体系，借助中性粒细胞天然炎症趋化能力穿透血管屏障，富集于靶向组织部位，经中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）释放纳米颗粒，近红外光控时序释药，可实现肿瘤、感染等疾病高效治疗。

实验显示，该纳米颗粒对循环中性粒细胞的靶向结合效率是其他免疫细胞的15倍以上，对T细胞、单核细胞、NK细胞及未激活的中性粒细胞几乎无结合，靶向特异性好。更关键的是，纳米颗粒内化不会破坏中性粒细胞核心生物学活性，活性氧爆发、吞噬能力、趋化迁移、胞外诱捕网（NETs）生成功能均不受影响。

团队发现，该体系具有响应释药机制，可实现病灶定点按需释药，规避全身脱靶毒性。中性粒细胞迁移至炎症病灶后，随生命周期自然裂解并释放NETs，将完整纳米颗粒释放至病灶微环境；随后，纳米颗粒具备41.89℃特征相变温度，病灶局部660 nm近红外光照射触发脂质膜相变，快速释放所载药物。无光照条件下24 h药物泄漏不足10%；光照5 h内可释放约80%阿霉素、70%靶向抑制剂NPB。肿瘤治疗体系共载化疗药、BAD Ser99磷酸化抑制剂、光热增敏剂TSSI，实现化疗、靶向、光热三重协同。

该药物递送策略实现了体内原位中性粒细胞靶向结合与功能超越的细胞-纳米颗粒杂合体工程化构建，效法天然，借助中性粒细胞炎症趋化、NETs分泌等特性，可实现对炎症相关疾病，特别是肿瘤、急性细菌感染等疾病的高效治疗。

相关研究成果以“温敏纳米颗粒体内靶向中性粒细胞原位构建生物杂化体系实现肿瘤与感染疾病高效治疗”（Thermoresponsive Nanoparticles Hijack Neutrophils In Vivo to In Situ Construct Biohybrids for Enhanced Cancer and Infection Therapy）为题，发表于《美国化学会·纳米》（ACS Nano）上，并被遴选为封面文章。

清华大学深圳国际研究生院2022级化学工程与技术专业博士生李晓彬为第一作者，清华大学深圳国际研究生院教授邢新会、新西兰皇家科学院院士彼得·罗比（Peter E. Lobie）、副教授马少华等为共同作者，张灿阳为通讯作者。本研究得到科技部重点研发计划项目、国家自然科学基金、广东省创新创业研究团队计划、清华大学深圳国际研究生院基金等支持。

论文链接：https://doi.org/10.1021/acsnano.6c05620

文/图：李晓彬

编辑：吴鸿瑶

审核：林洲璐、叶思佳